基于肠促胰素的血糖操纵：未来 50 年的发展

肠；也抗原酶素（Incretin）是一类在肉类营养物质兴奋下，由消化道内黏液巨噬细胞提纯黏液的甲状腺激素，可通过加强β巨噬细胞的体温黏液、减缓α巨噬细胞不适当的抗原酶升牛奶素黏液、抑止十二指肠排空及减缓食欲等多个途径投身于飞翼体温稳态平衡。

在无论如何的十年里，基于肠；也抗原酶素的病患抑制剂剂，仅限抗原酶高体温素样抗原质 1（GLP-1）特异性抑制和二抗原质基抗原质酶（DPP-4）减缓剂，优化了对 2 DF乳癌的整体管理工作。现有的病患为了让仅限长效 GLP-1 特异性抑制、GLP-1 嘌呤和基础体温以固定比率组合的混和制剂剂以及皮下脑的可一直皮下注射 GLP-1 特异性抑制的微DF渗透泵。

来得大幅度，制剂或吸入 GLP-1 嘌呤有确实成现实。此外，制剂；也 GLP-1 黏液剂如通过 G 抗原偶联特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 抗原偶联胆汁酸酪氨酸特异性（TGR5）现有仍在分析下一阶段。

GLP-1 与其它体液甲状腺激素如 YY 抗原质、抗原酶高体温素、十二指肠泌素、诱发；也体温（GIP）、肠；也抗原酶酶抗原质、抗原酶泌素，血管活性肠抗原质（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸抗原质（PACAP）的结合确实减小 GLP-1 降低体温和身型的效应。基于肠；也抗原酶素病患在其它系统设计者的系统设计者也受到更多的关注，如 1 DF乳癌、牛奶代谢物极度、糖尿病、多囊卵巢症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪皮肤病（NASH）、甚至神经巨噬细胞退行性恶性肿瘤等不足之处。

因此，在来得大幅度几年基于肠；也抗原酶素的病患确实并不仅限 2 DF乳癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「来得大幅度 50 年」娱乐活动评论系列中所的一篇，以庆祝 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠；也抗原酶素病患的「前世和今生」

基于肠；也抗原酶素病患的转型是降牛奶新抑制剂剂基础分析极为成功且有着代表性的例子。在生物体分析中所寻觅，制剂和制剂后体温黏液的减小量有所不同，随后寻觅这一自然现象的可能是肠；也抗原酶素 GIP 和 GLP-1 的抑制作用。分析者提纯和提纯了这些抗原质甲状腺激素并通过制剂至 2 DF乳癌病患，由此寻觅了 GLP-1 的降牛奶活性。后来，DPP-4 减缓剂被核实为减低小分子 GLP-1 的必要途径。

今天，有有所不同类DF的 DPP-4 减缓剂可以使用，尽管其结构和制剂代动力学有所差异，但这些氟化的制剂效学优点和医学大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已采用有所不同的顺延模式（如比如说、氨基酸侧链、共价偶联大分子以及提纯基于微球的缓效制剂剂）。

一般而言，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要控制餐后体温）和长效（24 小时需有活性、主要控制短短时间体温及减低餐后体温震荡）两种制剂剂。有所不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 减缓剂的优点使得基于肠；也体温的病患来得为个性化。

基于肠；也抗原酶素病患的机遇：现有只能想到的

GLP-1 特异性抑制系统设计者近来的转型主要临近所在长效制剂剂（即每周或来得长短时间注射一次）和来得加简便的给制剂系统及注射笔设备。现有，各种一周一次 GLP-1 特异性抑制从尚未被引进或处于医学试验中下一阶段。鉴于其病患窗窄，假定为降牛奶敏感度和十二指肠消化道副抑制作用之间的平衡，远比现下一阶段的氟化，来得大幅度的长效 GLP-1 特异性抑制进一步减低治果而副抑制作用减低只不过不太确实。

其它仅限皮下脑的微DF渗透泵，只能连续 6 个月或来得长短时间释放比德那抗原质。另外，有些国家有 GLP-1 嘌呤和基础体温以固定比率混和的组合剂。这种混和制剂剂与个别氟化远比优势在于整体上能来得好地控制牛奶化血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 特异性抑制单制剂病患恶心副抑制作用出有现率来得低。

与开发长效氟化/制剂剂的转型趋势相对应，大幅度聚焦其病患潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于控制餐后体温也将成热点。来得大幅度氟化的半衰期较短效制剂剂来得短仅 1 ~2 h，这些氟化确实作为长效 GLP-1 特异性抑制或嘌呤对基础体温病患的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是恶心和腹泻的出有现率来得高。现有，一周一次的制剂 DPP-4 减缓剂也准备分析中所。

基于肠；也抗原酶素病患的机遇：现有还尚未想到的

给制剂的新途径

制剂 GLP-1 只能完全使体温恢复正常，且 GLP-1 嘌呤有着较强的降体温效应，但皮射仍不必使许多病患体温恢复正常。经过DPP-4 减缓剂病患，HbA1c

其它给制剂原理仅限：吸入制剂剂，但肺中所 GLP-1 的大面积增殖效应确实限制这种原理；食道或消化道给制剂，无论如何从尚未有所聚焦，但不太确实在医学实践中所系统设计者；GLP-1 直接进入生物体体液（如腹腔或制剂）的给制剂途径在来得大幅度确实只能大幅度聚焦。

增强小分子 GLP-1 黏液是来得大幅度值得聚焦的作法。现有针对消化道 L 巨噬细胞 G 抗原偶联特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的作法也就是说只能控制体温，但控制体温必要的氟化安全和性差。其它为了让仅限营养预负荷，主要是抗原质混合物。事实上，肥胖症切除术后小分子 GLP-1 浓度减小了约 5 – 10 倍，这极端支持兴奋小分子 GLP-1 黏液的基本概念，但是现有还尚未寻觅理想的兴奋 L 巨噬细胞黏液 GLP-1 的原理。

可以想象，在来得大幅度 50 年，基因病患确实翻倍一个广泛的医学系统设计者水平。通过基因病患技术，抗原酶高体温素原通过基因病患技术（如来进行腺病毒）转移到其它类DF的巨噬细胞确实会导致小分子 GLP-1 黏液增多。

GIP 特异性抑制和抑制

由于其只能增强餐后兴奋体温黏液的病理抑制作用，GIP 已被认为作为一个潜在的降牛奶抑制剂剂。然而，有所不同于 GLP-1，GIP 在 2 DF乳癌病患中所；也体温黏液抑制作用并不相对来说，甚至有美联社 GIP 只能减小抗原酶高体温素水平。在高体温动物模DF中所，化学修饰的 GIP 嘌呤有着一定的降体温效应，但并没在 2 DF乳癌病患中所进行的测试。

同时，在啮齿类动物模DF中所，GIP 抑制只能优化抗原酶岛真挚阻挠糖尿病转型，但同样地，这类铋也尚尚未在乳癌或糖尿病病患中所进行的测试。鉴于 GIP 在加强体温黏液和脂肪沉积不足之处共存大部分比如说的效应，我们不必肯定 GIP 特异性抑制或抑制能起到病患抑制作用。

双/复合物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抗原质类甲状腺激素也有降牛奶抑制作用。在动物模DF中所，酪氨酸抗原酶高体温素特异性只能优化糖尿病和体温抵抗。虽然 GIP 和抗原酶高体温素在 2 DF乳癌和糖尿病病患中所的医学病患中所只不过并没展示出出有足够的证据，但在不久的未来这些甲状腺激素与 GLP-1 联用确实成一种在此之后病患作法。通过产生混和抗原质，各种特异性可以复合物酪氨酸或阻断。如十二指肠泌酸平衡素不仅能酪氨酸 GLP-1 也能酪氨酸抗原酶高体温素特异性。混和抗原质的提纯使抑制剂剂对有所不同特异性的可塑性最优化。

三重抑制可抑制作用于 GLP-1、GIP 和抗原酶高体温素特异性。也就是说来说，联合抗原质的抑制作用一定会不错，然而，由于个体甲状腺激素抑制作用的复杂性以及每种抗原质副抑制作用的叠加，调整混和抗原质结构使身型和体温控制翻倍最佳敏感度仍有着一定的考验。另外的一个考验是医学前分析向医学分析的过渡，由于共存物种的差异，在生物体中所只能调整与有所不同特异性可塑性之间的平衡以翻倍最佳敏感度。

来自消化道的其它抑制剂剂病患途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被核实为最重要的有着肠；也抗原酶素抑制作用的甲状腺激素，其它消化道相关联的物质也投身于了牛奶和能量稳态平衡，从而成来得大幅度的病患途径。如相关联于 L 巨噬细胞的甲状腺激素抗原质 YY（PYY）有着较强的减缓食欲的效应，确实为病患糖尿病和 2 DF乳癌提供另外的途径。比如说，由十二指肠ε巨噬细胞黏液的生长素，只能加强饥饿。

因此，依赖性生长素的抑制作用确实成降低身型的必要作法。其他体液甲状腺激素，如十二指肠泌素、抗原酶泌素、胆囊收缩素、血管活性肠抗原质以及垂体腺苷酸环化酶酪氨酸抗原质在病理浓度下可以兴奋体温黏液。因此，也就是说这些甲状腺激素可以用于 2 DF乳癌的病患。

近来有分析指出，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度减小和体温优化有关，确实是通过介导消化道内黏液 L 巨噬细胞的 FXR 和 TGR5 起到抑制作用。因此，这些特异性也确实成通过减小 GLP-1 的黏液翻倍病患目的的潜在途径。仍要，更多的证据指出消化道菌群的改变只能受到影响抗原酶岛真挚和代谢物。因此，平衡消化道细菌的合组也确实成来得大幅度 2 DF乳癌的病患作法。

从肥胖症切除术病患成果中所寻觅的抑制剂剂病患作法

有大量 2 DF乳癌病患通过牙科使乳癌缓解，因此，有医生驳斥有牙科可以作为 2 DF乳癌病患甚至一些病态糖尿病病患的有利的病患作法。但考虑到介入病患围切除术期的死亡率风险、吸取不良及其它并发症，我们并不认为在来得大幅度 50 年肥胖症切除术将继续转型成一种系统设计者病患大原理。然而，现有的肥胖症切除术只能指导以后的分析，即脱氧核牛奶核酸术后体内的的甲状腺激素变化情况下的抑制剂剂病患作法。

到已确定，分析中长期在于肠；也抗原酶素 GIP 和 GLP-1。聚焦肥胖症切除术后乳癌缓解的机制确实更进一步确定其它潜在的保守病患作法的因素。这些机制仅限体液甲状腺激素黏液的改变、十二指肠消化道吸取和胆汁酸黏液以及消化道菌群的变化。此外，消化道黏液的巨噬巨噬细胞，如成纤维巨噬细胞生长因子 19 和 21，确实介导肥胖症切除术后体温的优化。使用制剂理学原理寻觅切除术导致其它因子的变化确实会大幅度尽力优化体温和身型。

基于肠；也抗原酶素病患的安全和情况

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 特异性抑制）的一直安全和性，暴发抗原酶腺炎、抗原酶腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肺部衰竭（saxagliptin 的一项实验中所）的潜在风险已有报道。然而，在这不足之处数据库仍要仍推测出有极佳的风险收益比。

基于肠；也抗原酶素病患的来得大幅度全身性

现有，基于肠；也抗原酶素的病患主要仅限 2 DF乳癌，但各种分析从尚未推测出有这些抑制剂剂在其它全身性不足之处有来得为广阔的机遇。基于肠；也抗原酶素病患来得大幅度的一个确切全身性为牛奶耐量损害（IGT）或短短时间体温损害（IFG）。已有报道对于糖尿病和牛奶代谢物损害的这群人，GLP-1 特异性抑制只能预防乳癌的暴发，病患短时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有同一短时间试验中指引 DPP-4 减缓剂对牛奶代谢物紊乱的个体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 并没为人所知为真正的疾病，因而也没除此以外的抑制剂剂病患指征，这也是这类这群人抑制剂剂病患的主要妨碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的假定有所主观，这种较绝对的分类原理在来得大幅度只能探究。

怀孕期乳癌病史的妇女、多囊卵巢症妇女、其它 2 DF乳癌的高危这群人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠；也抗原酶素病患中所受益。

现有，糖尿病的暴发和广为流传从尚未翻倍了广为流传病的素质。GLP-1 特异性抑制近来在大部分国家被许可用于病患糖尿病，以后也有来得多这不足之处的系统设计者。GLP-1 特异性抑制现下一阶段的剂量和剂DF能否降低身型将证明了其为糖尿病的年过病患原理。这种病患的潜在诱因（一直身型降低、阻挠乳癌和乳癌并发症仅限肠十二指肠事件）需在大DF医学实验中所大幅度的测试。但疾病现代的这群人展示出出有的诱因确实并不在更早有组织烧伤从尚未转型到不可逆转时出有现。

近来的一些分析指出，可以作为 1 DF乳癌病患体温病患的辅助病患优化病患体温控制。这种联合病患在来得大幅度 50 年是否只能继续使用还将依赖于在其它不足之处是否有所改进，如免疫病患或正向体温给制剂系统。

基于肠；也抗原酶素病患的各种肠十二指肠第一集的分析现有准备进行。如果这些分析近期有肠十二指肠不足之处的受益，即使体温没相对来说差异，基于肠；也抗原酶素的抑制剂剂确实在肠十二指肠疾病病患中所系统设计者广泛。然而，到已确定已完成的肠十二指肠第一集试验中尚未推测出有 DPP-4 减缓剂有相对来说的肺部保护抑制作用，大部分可能确实是分析设计者、病人为了让和试验中持续短时间的普遍性。一直病患或 GLP-1 嘌呤是否也展示出如此如今还尚不明确。

仍要，神经巨噬细胞退行性恶性肿瘤来得大幅度确实成基于肠；也抗原酶素病患的一个全身性。大量的分析证明了，在阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他神经巨噬细胞退行性疾病的动物模DF中所有形态学和功能给与优化。近来，也有报道帕金森氏症病病患的潜意识和运动障碍也有所优化，从而指引基于肠；也抗原酶素医学上在这一系统设计者的病患潜力。

如何进一步减低肠；也抗原酶素系统设计者今后的分析？

自 GLP-1 首次核实为体温；也泌剂已无论如何 30 年。许多病理学的认识和病患原理来自于一些基础分析。然而，有关 GLP-1 广泛的生物学效应中所许多新情况将在来得大幅度给与探究。来得大幅度 50 年，我们希望想到来得多基于 GLP-1 及相关抗原质优点的病患原理，随着全身性的仅限减小而不再仅限降牛奶病患，根据病患的只能为了让最佳的病患原理。无论如何从尚未出有现了许多令人惊叹的结果，来得大幅度一些匪夷所思的寻觅确实来得加加强该系统设计者的大幅度转型。

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编辑： 杨茜